1 октября стало известно, что Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году получили американец Джеймс Аллисон и японец Тасуку Хондзё за революционный способ иммунотерапии раковых заболеваний с помощью Т-клеток. После 2010 года открытия этих ученых стало базой для создания эффективной терапии онкозаболеваний. Похоже, человечество уже близко к победе над этим страшным заболеванием…
Поэтому сегодня мы рассказываем историю пациента, победившего три вида рака с помощью перезапуска иммунной системы.
Уильям Людвиг – 64-летний пенсионер, проработавший в исправительных учреждениях, получил неутешительный прогноз. У него диагностировали сразу три разных вида рака – лейкемия, лимфома и плоскоклеточный рак кожи. Раковый центр Абрамсона в Университете Пенсильвании уже исчерпал все возможные методы лечения, включая химиотерапию. Чуть позже ученый Карл Джун назовет состояние Людвига как «почти мертвец».
Онкологи, проводившие лечение Уильяма в течении пяти лет разводили руками: если химиотерапия не эффективна на ранней стадии заболевания, каждый новый раунд проходит с куда более меньшей отдачей и становится все более токсичным. Побочные эффекты такого рода лечения перевешивали любой прогресс, уменьшающий количество раковых клеток.
Химиотерапия подавляла иммунную систему Людвига, а количество раковых клеток в костном мозге пациента неуклонно росло. В правом глазу Уильяма вспыхнула инфекция от старого вируса ветряной оспы. Рак распространялся с необычайной скоростью.
Читайте по теме
Риск развития рака связан с употреблением продуктов с низкой пищевой ценностью – ученые
Тогда врачи предложили пациенту необычный метод лечения. План состоял в том, чтобы воссоздать способность антител Людвига атаковать маркеры рака в его организме. Обычно антитела связываются с молекулярными маркерами, называемыми антигенами, и «помечают» их как «мусор», от которого нужно избавиться. Т-хелперы (подвид Т-лимфоцитов – клеток иммунной системы) замечают образовавшуюся структуру из антител и антигенов и активируют информационные молекулы цитокины, чтобы запустить иммунный ответ. Другой подвид Т-лимфоцитов – Т-киллеры – могут атаковать патогены и самостоятельно, но они работают более эффективно, если их цель, вредоносные клетки, была заранее помечена антителами.
В тоже время выбранная стратегия была опасной. «Уильям – самый прекрасный, скромный человек, – вспоминала один из врачей. – Не думаю, что он понял, насколько это было опасно в то время. Это был пробный метод. Но он посмотрел на меня и пожал плечами: «Я сделаю это».
Технология, которую хотели применить к Людвигу, была разработана в 1989 году в израильском Институте Вейцмана и называется CAR-T: chimeric antigen receptor T-cells – Т-клетки с химерным антигенным рецептором – белком, собранным из частей из нескольких источников таким образом, что помогает Т-лимфоциту четко определять именно опухолевые клетки, чтобы иммунитет атаковал их прицельно. В организме человека модифицированные Т-клетки будут играть роль специализированного боевого подразделения, которое отправили на подмогу регулярным войскам.
Дизайн CAR-T для Людвига создали на компьютере из фрагментов генов мышей, коров и сурков. Затем построили химерную молекулу ДНК – такую, которой не существует в природе, и ввели ее в обезвреженный вирус иммунодефицита человека. У пациента взяли кровь из вены и прогнали ее через аппарат, который отделил Т-лимфоциты. Их соединили с вирусом так, что тот установил синтетический ген в произвольное место генома клеток, и после этого лимфоциты начали распознавать определенный маркер на поверхности раковых B-клеток в организме Людвига. Так модифицированные лимфоциты обрели систему точного наведения для эффективной атаки на болезнь. Весь план основывался лишь на теории. В действительности даже врачи не были уверены в том, что случится, когда отредактированные Т-клетки вернутся в тело пациента, – они могли окончательно измотать и без того ослабленный иммунитет человека, могли оказаться не так эффективны, как предполагалось, могли стать токсичными.
Читайте по теме
Ученые назвали простое и эффективное средство против рака
Врачи подробно объяснили эту процедуру Людвигу. По их словам, окрепшая и улучшенная иммунная система пациента может быть более сильной и мобильной, чтобы победить рак. Пусть шанс на то, что отредактированные Т-клетки пациента будут такими мощными, как ожидалось, был слишком маленький, но он все же был. Команда врачей, рискнувшая совершить дерзкий эксперимент, сама до конца не понимала, что же в итоге получится, ведь раньше этого никто не делал. Сам же Людвиг получил неофициальное прозвище «Пациент номер один».
Поначалу казалось, что эксперимент терпит неудачу. В течение нескольких дней после того, как отредактированные клетки вернулись в систему крови пациента, ничего не происходило. Затем процедуру повторили еще дважды. После третьего ввода клеток Людвиг сломался. У него началась лихорадка, сбился сердечный ритм, давление упало.
«Меня отправили в реанимацию, – вспоминал Людвиг. – Я не должен был выжить». Тогда врачи еще не знали, но, как оказалось, в это время Т-клетки убивали рак в организме пациента. «Состояние, в котором оказался Людвиг на длительное время, было гораздо хуже того, которое переживали мы во время самой худшей стадии гриппа, – вспоминали врачи. – Но так же довольно быстро все это закончилось».
По расчетам исследователей, до лечения в теле пациента номер один было около килограмма раковых клеток. Экспериментальная терапия за месяц вычистила их из организма. Ни одно современное лекарство не дает такого результата. Вскоре врачи увидели, как та же терапия избавила пациентов номер два, три и четыре от опухолей массой от 1,5 до 3,5 кг в течение нескольких дней.
Читайте по теме
Билл Гейтс: «Генная терапия рака искоренит инфекционные заболевания»
Через месяц врачи взяли образец костного мозга, чтобы посмотреть, к каким изменениям привела терапия. У человека, больного раком, в костном мозге преобладают клетки одного типа – лимфоциты. Когда пришел результат анализа Людвига, врачи решили, что кто-то что-то напутал и результат неверен: признаков рака не было. Чтобы убедиться, исследователи взяли и перепроверили еще один образец ткани: снова нормальные показатели. «Я не могла в это поверить, – призналась лечащий врач Людвига, онколог из Пенсильванского университета Элисон Лорен. – В медицине подобные вещи обычно не происходят».
На следующей неделе Лорен снова заглянула в комнату Людвига. «Ты можешь в это поверить? Сотрудники перепутали образцы, и мне пришлось повторить тест на костный мозг, – раздраженно пожаловался пациент. «Нет, – ухмыльнулась Лорен – Первая проба не была качественным образцом. Она была разбавлена кровью. И мы действительно не были уверенными, что она верная. Честно. Мы не знали, что сказать. Уильям, в вашем теле больше нет рака».
Читайте по теме
Прорыв в медицине и искуственное мясо. ТОП-10 главных технологий ближайшего будущего
Время шло. Спустя год после лечения Людвиг задал врачу вопрос: «Элисон, почему ты никогда не говоришь, что я вылечился?». Лорен объяснила ему, что определения эффективного метода лечения обычно основано на десятилетних исследованиях, сотнях пациентов, горах данных. «Уильям, – сказала она ему. – Ты единственный».
Наблюдая за процессом лечение и восстановления Людвига. Было походе, что небольшое количество отредактированных клеток побеждали рак. Но это не могло длиться вечно. Когда я спросил Людвига, что произойдет, если синтетические клетки умрут и оставят только «родные», хватит сил последних для борьбы с раком, или болезнь сможет вернуться? «Это был первый вопрос, который мы все задавали, – ответил Уильям. – Никто не знает».
Читайте по теме
Доступна только для избранных. Названа цена первой успешной вакцины от рака
Впоследствии технология CAR T-клеток была применена к сотням онкобольных. Ее эффективность в лечении острого лимфобластного лейкоза – наиболее распространенного у детей вида рака – поражала исследователей. В 2012 году терапия была впервые опробована на ребенке – шестилетней Эмили Уайтхед, которая с тех пор находится в ремиссии.
Врачи все еще не могут дать ответ на вопрос: почему не все больные реагируют на терапию одинаково. Если у некоторых, как у Людвига, лечение приводит к судорогам, то у других проявляется лишь легкое повышение температуры.
Редактирование Т-клеток позволяет получить рецепторы, которые эффективно узнают специфические маркеры, характерные для раковых клеток. Однако многие маркеры в маленьких количествах присутствуют и у клеток здоровой ткани, например, в сердце или вилочковой железе – органе, в котором зреют и «обучаются» сами Т-клетки. В 2013 году исследователи Пенсильванского университета обнаружили, что модифицированные лимфоциты провоцируют атаку иммунитета на белок титин, участвующий в процессе сокращения мышц. Из-за этого у некоторых пациентов во время лечения возникали проблемы с сердцем.
Во избежание этого, исследователи начали разработку Т-клеток с таким химерным рецептором, который реагировал бы на «цель» слабее или отключался бы, если ситуация выйдет из-под контроля. Также идет поиск способов предсказывать, какой организм и каким образом отреагирует на лечение. Но случаи непредвиденной реакции на терапию пока все равно происходят. В марте 2017 года компании Juno Therapeutics, разрабатывающей иммунотерапию, пришлось прекратить испытания с использованием модифицированных Т-лимфоцитов из-за смерти пяти из 38 пациентов (13%) в тестовой группе. Сообщения о гибели пациентов поступаюти из других лабораторий, испытывающих аналогичный метод.
Первые успехи CAR-терапии дали старт фармакологической гонке: испытания проводят сразу несколько компаний. Швейцарский фармакологический гигант Novartis, возможно, станет первым, кто выведет CAR T-клетки на рынок. Вскоре было рекомендовано одобрить генное редактирование против острого лейкобластного лейкоза для пациентов в возрасте 3–25 лет в случаях, когда предшествующее лечение не было успешным. Ее стоимость составит около $300 тысяч на пациента, выживаемость (сопровождающаяся ремиссией) – 82,5%. Врачи предполагают, что при раннем начале лечения выживаемость может быть и выше. Эмили Уайтхед была первым ребенком, прошедшей курс лечения Т-клетками ТАР в 2012 году.
Впрочем, специалисты говорят, что даже существующие победы следует воспринимать с осторожностью, поскольку побочные эффекты и токсичность лечения остаются большой проблемой. Ну и да, никто не знает, сможет ли этот эффект продолжаться постоянно. После лечения пациента номер один прошло семь лет; это много. Т-лимфоциты остаются в крови человека, и в теории он больше не должен заболеть тем видом рака, от которого излечился. Но со временем часть лимфоцитов погибнет, и неизвестно, сможет ли иммунитет защищаться дальше. Все покажет время….